Stimmen aus der Forschung (Interviews)
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Krebsrückfälle verstehen | Understanding Cancer Recurrence
Dr. Soulafa Mamlouk
Die Achillesferse resistenter Krebszellen
Im Gespräch mit Dr. Soulafa Mamlouk
One problem with cancer is that the tumor returns after an initially successful course of treatment. Some tumor cells have survived and became resistant. The research group led by Dr. Soulafa Mamlouk from the Department of Pediatric Surgery at Charité – Universitätsmedizin Berlin (CanEvo) is trying to unravel the mystery of these ‘survivors’.
They are searching for their vulnerabilities. They are working with tumoroides grown from patients‘ cancer cells.
How high is the risk of cancer recurrence?
Dr. Soulafa Mamlouk: Recurrence risk varies enormously by cancer type, stage, and treatment. Up to over 50% in aggressive or late-stage disease. But whenever a tumor does come back after what looked like a successful treatment, it's because some cells survived – those survivors were resistant to whatever we threw at them, whether that resistance came from a pre-existing mutation or was promoted during treatment. We're trying to understand not the tumor as a whole, but the small subpopulation that gets through.
Scientists used to work with cell cultures or animal experiments. What is the advantage of tumoroids?
Mamlouk: Classical 2D cell lines lack the diversity of cell types and mutations present in the original patient. Animal models are powerful but slow, and expensive. Tumoroids keep the architecture, the mix of cell populations, and much of the genetic and epigenetic makeup of that specific patient's cancer. We can do experiments like testing drugs on a living model that is much closer to the real disease, and we can do it for each individual patient, without waiting months for an animal experiment.
You need the consent of cancer patients to use their tissue in research?
Mamlouk: Yes. Nothing happens without patients' informed consent, and our work is approved by the institutional ethics committee. We use tissue, that would otherwise be discarded after surgery. Samples are pseudonymized. A lot of our work involves children with neuroblastoma, a childhood cancer. We’re especially careful about consent processes involving parents/guardians and age-appropriate assent from the child.
Are these mini-tumors a 1:1 replica of the actual tumor?
Mamlouk: Tumoroids reproduce a lot of the genetic and structural features of the original tumor, and studies, including our own comparisons, show good concordance in mutation profiles. What they don't fully capture is everything happening around the tumor in the patient, like the immune system, blood vessels, the surrounding tissue.
Are there common characteristics, or is every tumor unique?
Mamlouk: Both. There are recurring patterns such as certain mutated genes, metabolic dependencies or ways resistance tends to evolve that show up across many tumors of the same type, and even across different cancer types. But each patient's tumor also has its own unique combination of mutations and adaptive pathways. That's really the core of why we work with patient-derived models; to capture both the shared rules of cancer evolution plus the individual variation between patients.
What sort of tests are you carrying out on the tumoroids?
Mamlouk: We expose tumoroids to chemotherapy and other drugs and track how they respond over time. For example: cell death, growth rate, and whether they evolve under this selective pressure. We sequence them before and after treatment to see what genetic and molecular changes accompany the emergence of resistant cells and we run functional assays to understand what makes surviving cells different from the ones that died.
Do you also test innovative cancer drugs?
Mamlouk: Yes. Tumoroids are also increasingly used to test targeted therapies and immunotherapy approaches, although these involve more cell types than just the tumor cells. As new drug classes come along, we can test them the same way.
Do you test tumoroids from different types of cancer?
Mamlouk: Our group started with colorectal cancer tumoroids and we're now extending the same approach to neuroblastoma. Soon we will expand to all solid pediatric cancers. Comparing across cancer types helps us see which resistance mechanisms are cancer-specific and which ones are more universal principles of tumor evolution.
What have you discovered about in resistant tumor cells?
Mamlouk: In particular, we've found that we can group drug-resistant/surviving cells that stem from ancestral cells already present in the same location, separating them from others which perhaps come from further distant locations. Also, we can track clusters of resistant cells at the single-cell level and find that they become more dependent on specific energy-generating pathways than the drug-sensitive cells were. That dependency is a vulnerability we can potentially exploit for example if a resistant cell has become "addicted" to one way of generating energy, cutting off that supply can hit it especially hard.
How can you do that?
Mamlouk: Tumoroids are grown in culture medium that supplies nutrients: glucose and other substrates, which the cells use to generate energy. When scientists restricted or blocked the specific energy pathway that resistant cells had come to depend on, we did see that these cells became far more vulnerable. The resistant "survivor" cells trade one kind of resilience (surviving chemotherapy) for a new dependency (a specific metabolic pathway) that can be targeted.
Can a specific therapeutic approach be developed from this?
Mamlouk: If we can identify markers of an emerging metabolic dependency early, we could predict which patients/tumors are at higher risk of developing resistance. If we understand the mechanism well enough, we might design a combination therapy: the original chemotherapy plus a drug targeting the specific energy pathway. That either prevents resistant cells from ever establishing themselves, or eliminates them once they appear, before they can cause a relapse.
Would this approach need to be tested in a clinical trial?
Mamlouk: Yes. Any combination strategy that comes out of laboratory work like ours would need to go through preclinical validation and then formal clinical trials before it could become standard treatment. That's a long and costly pathway. What tumoroid research can do is make that pipeline more efficient: by testing and ruling out combinations in the lab first, we can go into trials with a stronger, more targeted hypothesis.
Can organoid testing be integrated to clinical practice?
Mamlouk: That is very much the long-term vision. Growing tumoroids and running a full drug-response panel takes time (often several months), and there are still questions about standardization, cost and how predictive results are across the board. But the concept "clinical trial in a dish" for each individual patient, run in the window between surgery and treatment, is a realistic and active goal in the organoid field and our work.
Given the debate about high healthcare expenditure in Germany, could such personalized cancer therapies help reduce costs?
Mamlouk: Potentially. It's worth being honest that developing this kind of personalized testing has its own upfront cost. The savings would come from avoiding ineffective treatments: fewer cycles of chemotherapy that don't work for a given patient, fewer relapses that require additional expensive treatment lines, less time in hospital. Where resistance can be anticipated or prevented, potentially avoiding the need for costlier second- and third-line therapies altogether. The promise isn't necessarily "cheaper cancer drugs," but "getting the right treatment to the right patient the first time," which tends to be more cost-effective across the whole course of care, even if the initial diagnostic step adds cost.
Das Interview führte die Journalistin Barbara Bückmann
Testsystem für personalisierte Krebstherapien | A Test System for Personalized Therapies
Dr. Lukas Ehlen
Die Tarntricks der Krebszellen
Im Gespräch mit Dr. Lukas Ehlen
Lungenkrebs zählt zu den häufigsten krebsbedingten Todesursachen. Die Behandlung ist herausfordernd, weil die Tumorzellen Eigenarten haben. Um den individuell wirksamsten Ansatz für Patientinnen und Patienten zu finden, testet Dr. Lukas Ehlen Therapien an Tumoroiden. Er forscht in der Arbeitsgruppe Experimentelle Immuntherapien am Berlin Institute of Health (BIH) – Zentrum für Regenerative Therapien (BCRT) und ist Arzt an der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin der Charité – Universitätsmedizin Berlin. Die Tumoroide werden aus Krebsgewebe von Erkrankten gezüchtet.
Sie beschäftigen sich mit Lungentumoren. Die gelten als schwer zu behandeln. Warum?
Dr. Lukas Ehlen: Zum einen wird Lungenkrebs häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt. Zum anderen sind Lungentumoren außergewöhnlich heterogen. Innerhalb eines Tumors sitzen verschiedene Zellgruppen mit unterschiedlichen Eigenschaften. Eine Therapie kann zum Beispiel 90 Prozent dieser Zellen treffen, aber 10 Prozent bleiben übrig, die wachsen weiter und bestimmen den Krankheitsverlauf.
Haben sie weitere Eigenarten?
Ehlen: Ja. Zum einen ist das Bindegewebe um die Lungentumoren sehr dicht, das erzeugt eine physikalische Barriere. Und die Tumoren haben aktive Tarnmechanismen. Sie regulieren bestimmte Bremsmoleküle hoch, die dazu führen, dass sie sich vor dem Immunsystem verstecken können.
Es lohnt sich, sich klarzumachen: Wenn unser Immunsystem bei Tumoren funktionieren würde, dann gäbe es die nicht. Unsere körpereigene Abwehr würde Tumorzellen als etwas erkennen, das es zu eliminieren gilt.
Ist der Krebs dem Menschen evolutionsbiologisch betrachtet voraus?
Ehlen: Tumorzellen haben viele Fähigkeiten und Mechanismen, die ihnen Vorteile verschaffen und ihnen nach dem Motto „Survival of the Fittest“ erlauben, weiter zu wachsen und sich zu entfalten. Jede Therapie, die auf sie wirkt, kann auch Selektionsdruck ausüben. Sie beseitigt die empfindlichen Zellen und schafft Platz für die wenigen, die zufällig unempfindlich sind. Was dann als Rückfall zurückkommt oder was überlebt, ist nicht derselbe Tumor. Die Zellen haben sich angepasst.
Im Labor züchten Sie Tumoroide aus Tumorgewebe von Patienten. Gleichen diese den echten Tumoren?
Ehlen: Tumoroide sind Miniaturversionen des echten Tumors. Das überprüfen wir auf mehreren Ebenen: DNA-Mutationen, epigenetische Prägungen, histologische Marker und Proteinprofil. Weiterhin können wir zeigen, dass die Tumoroide sich unter einer bestimmten Therapie genauso verhalten wie der Ursprungs-Tumor des Patienten: Sie sind beispielsweise resistent und wachsen weiter. Oder sie sprechen auf die Therapie an, die Tumoroidzellen sterben.
Sie untersuchen an den Tumoroiden unter anderem die Effizienz von Therapien mit CAR-T-Zellen. Was ist das?
Ehlen: CAR-T-Zelle bedeutet chimäre Antigenrezeptor-T-Zelle. Das heißt, wir haben eine Abwehrzelle, eine T-Zelle, die wir genetisch verändern. Sie bildet Rezeptoren aus, die auf krebsspezifische Oberflächenproteine, die sogenannten tumorassoziierten Antigene, zielen. Die CAR-T-Zelle geben wir dann zu den Tumoroiden und schauen uns an, wie effizient sie diese eliminieren.
Parallel züchten Sie Organoide aus gesundem Lungengewebe desselben Patienten. Wozu?
Ehlen: Das gesunde Gewebe benötigen wir als Vergleichsmaßstab, es ist eine Art Sicherheitskontrolle. Das Zielmolekül der CAR-T-Zelle, das tumorassoziierte Antigen, existiert auch auf gesunden Zellen. Wir müssen also vorher wissen, wie viele davon dort sitzen und was die CAR-T-Zellen damit machen. Also in welchem Ausmaß sie auch gesundes Lungengewebe angreifen. Das ist bei CAR-T-Zelltherapien, gerade gegen solide Tumoren, mit die gefährlichste Nebenwirkung. Man nennt das On-Target-Off-Tumor-Toxizität.
Waren die CAR-T-Zellen bei allen Tumoroiden gleich wirksam?
Ehlen: : Nein, und das war unser überraschendstes Ergebnis. Aktiviert wurden die CAR-T-Zellen von allen Tumoroiden: Sie schalteten ihre Aktivierungsmarker an und schütteten Botenstoffe aus, ziemlich unabhängig davon, wie viel Zielmolekül vorhanden war. Abgetötet wurde trotzdem nur ein Teil.
Woran liegt das?
Ehlen: Je mehr Zielmolekül eine Tumorzelle trägt, desto besser wird sie in der Regel abgetötet – aber das erklärt nicht alles. Eine wichtige Rolle spielt das Bremsmolekül PD-L1, das T-Zellen blockiert. Das Tumoroid, das am besten abgetötet wurde, hatte PD-L1 nicht hochgefahren, und bei demselben Patienten hatte auch der entzündungsfördernde Botenstoff IL-8 den niedrigsten Wert. Andersherum hatten wir einen Patienten mit wenig Zielmolekül, bei dem die CAR-T-Zellen trotzdem sehr effektiv waren: Dort lag die Konzentration des Botenstoffs IL-6 viel höher als bei den anderen. IL-6 ist dafür bekannt, CAR-T-Zellen zu unterstützen.
Die Krebszellen können sich auch tarnen?
Ehlen: Ja. Man nennt das Antigen-Escape: Die Zielstruktur ist im Tumor ungleichmäßig verteilt, und unter der Therapie setzen sich genau die Zellen durch, die sie kaum oder gar nicht tragen. Die CAR-T-Zellen finden dann nichts mehr, woran sie andocken können. Einzelne Tumormutationen wirken zusätzlich als Resistenzverstärker.
Können Sie die Wirkung der T-Zellen sofort überprüfen?
Ehlen: Ja. Wir bringen die Tumoroide mit den CAR-T-Zellen zusammen und untersuchen in Echtzeit, wie sich die T-Zellen mit den Krebszellen verhalten. Wir schauen uns an, wie sich der Zustand der CAR-T-Zellen ändert, ob sie zum Beispiel aktiviert werden.
Wie könnten Patienten eines Tages von Ihren Erkenntnissen profitieren?
Ehlen: Wir könnten unser Testmodell zum Beispiel einsetzen, um die Patienten auszuwählen, die am ehesten für eine CAR-T-Zelltherapie geeignet sind. Also etwa solche, deren Tumor die PD-L1-Bremse unter dem Angriff nicht hochfährt, oder solche mit einem entzündlichen Milieu, wie wir es bei dem Patienten mit hohem IL-6 gesehen haben. Unser nächster Schritt ist es, noch mehr Mechanismen zu finden und diese an noch mehr Patienten zu überprüfen.
Was ist nötig, um Organoid-Tests in den Behandlungs-Alltag zu integrieren?
Ehlen: : Wenn man Tumoroide wie einen Bluttest in der klinischen Praxis verankern möchte, muss man sie mit hoher Effizienz herstellen. Bislang liegt die Anwachs-Rate bei Lungenkrebs-Tumoroiden bei 15 Prozent, wir hier im Labor schaffen 50 bis 60 Prozent. Das ist eine deutliche Verbesserung. Aber es sind eben keine 90 Prozent. Da arbeiten wir dran und das ist auch ein wesentliches Ziel von mir.
Bei Brustkrebs und Darmkrebs zum Beispiel gelingt das schon. Da können Sie aus dem Krebsgewebe von 80 bis 90 Prozent der Patienten Tumoroide herstellen. Da könnte ich mir vorstellen, dass die in den nächsten 5 bis 10 Jahren tatsächlich als Testmodell eingesetzt werden.
Mit welchem Zeitraum rechnen Sie für Ihr Projekt?
Ehlen: Bei den CAR-T-Zellen sind wir die Ersten, die überhaupt gezeigt haben, dass sich diese Therapie beim Lungenkrebs in einem patientenspezifischen Tumoroidmodell testen lässt. CAR-T-Zellen sind hochwirksam, aber beim falschen Patienten sehr toxisch – dafür sind unsere Tumoroide ein exzellentes Modell. Hier müssen wir noch mehr Daten sammeln und andere Modelle im Vergleich testen, etwa organotypische Kulturen. Dort bleibt das Gewebe vollständig erhalten, mit Bindegewebs- und Immunzellen. Bis zur Routine wird es deshalb länger dauern. Es in zehn Jahren zu schaffen, ist aber nicht unrealistisch.
Um neue Behandlungen einzuführen, gibt es ja üblicherweise erst Labortests, dann Tests an Tieren und dann klinische Studien an Menschen. Können die Organoide das beschleunigen?
Ehlen: Wir haben uns der 3R-Initiative verpflichtet (Replace, Reduce, Refine), die sich bemüht, Tierversuche zu ersetzen, zu reduzieren und dafür zu sorgen, dass sie irgendwann überflüssig werden. In der Forschungswelt ist die Ansicht, dass man Tierversuche braucht, momentan noch sehr verankert. Wir wollen zeigen, dass dieses neue Feld der Organoide, also der patientenspezifischen humanen Modelle, ausreicht, um zu beweisen, dass bestimmte Behandlungen beim Patienten eingesetzt werden können.
Das Interview führte die Journalistin Barbara Bückmann
Entscheidungshilfe für Strahlentherapie | A Decision Tool for Radio Therapy
Anne-Sophie Fisch
Wenn Krebszellen auf Tauchstation gehen
Im Gespräch mit Anne-Sophie Firsch
Kopf-Hals-Tumoren, die Rachen, Zunge oder Kehlkopf befallen, gelten als besonders aggressiv. Die Rückfallrate nach einer Behandlung liegt bei 40 bis 60 Prozent. Anne-Sophie Fisch, Doktorandin an der Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie an der Charité - Universitätsmedizin Berlin, züchtet aus Tumorgewebe betroffener Patienten Organoide. Die behandelt sie mit Strahlen oder Chemotherapeutika. So will sie herauszufinden, was Krebszellen widerstandsfähig macht und wie sich das bezwingen ließe. Die Forscherin gehört zu der Arbeitsgruppe von Professorin Ingeborg Tinhofer-Keilholz.
Woher stammt das Material für die Tumoroiden?
Anne-Sophie Fisch: Wir bekommen Tumorproben aus dem OP, da arbeiten wir mit Chirurginnen und Chirurgen aus der Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie und der HNO-Klinik zusammen. Die Patientinnen und Patienten haben zuvor in die Studienteilnahme eingewilligt.
Wie bearbeiten Sie das Tumorgewebe?
Fisch: Wir zerkleinern es innerhalb eines Tages mechanisch und enzymatisch unter sterilen Bedingungen. Dann züchten wir daraus eine klassische zweidimensionale Zellkultur und geben die Zellen dann in ein Hydrogel, welches die extrazelluläre Matrix imitiert. Die Matrix ist eine Art Gerüst, wodurch die Zellen zu dreidimensionalen Kügelchen wachsen können. Außerdem geben wir ein Nährmedium dazu, dass das Zell-Wachstum fördert.
Wie groß werden die Tumoroiden?
Fisch: Wir streben Größen von 40 bis 200 Mikrometer an. 200 Mikrometer entsprechen 0,2 Millimetern. Werden sie größer, können nicht mehr so gut Nährstoffe und Sauerstoff hindurch diffundieren.
Lässt sich aus jedem Tumorgewebe ein Organoid züchten?
Fisch: Leider nicht. Die Erfolgsrate, Tumor-Organoide aus Kopf-Hals-Tumoren zu gewinnen liegt ungefähr bei 30 Prozent. Das hat verschiedene Ursachen. Zu einem kann der Tumorzellgehalt in der Ausgangsprobe zu gering sein. Das hängt auch damit zusammen, dass diese Tumoren häufig sehr heterogen sind. Es gibt Bereiche, wo viele Tumorzellen sind, dann gibt es Bereiche, wo nicht so viele Tumorzellen sind.
Was passiert mit den Proben zu mit geringem Tumorzellgehalt?
Fisch: Wenn wir ein Stück mit wenig Tumorzellen erwischen, dann wächst gar kein Organoid an. Oder es wächst ein Organoid an, das aus gesunden Stammzellen und nicht aus Tumorzellen besteht. Stammzellen und Tumorzellen sind sich nämlich sehr ähnlich und können deshalb unter den gleichen Bedingungen gut wachsen.
Gibt es Faktoren, die das Anwachsen begünstigen?
Fisch: Neben der Qualität der Probe und ihrem Tumorzellgehalt, hat die Aggressivität der Tumoren einen begünstigenden Einfluss auf das Anwachsen. Aus aggressiven Tumoren wachsen häufiger Organoide an.
Erkennen Sie im Labor die aggressiveren Tumore?
Fisch: Nein. Das ist das Ergebnis einer rückblickenden Bewertung, anhand der Überlebensdaten der Patientinnen und Patienten, die das Gewebe gespendet haben.
An Kopf-Hals-Tumoren ist oft eine HPV-Infektion beteiligt. Beeinflusst das den Tumor?
Fisch: Ja. Die HPV-getriebenen Tumoren sprechen in der Regel besser auf Bestrahlung an.
Womit genau behandeln Sie die Organoide?
Fisch: Wir behandeln sie mit ionisierender Strahlung in verschiedenen Dosierungen und zeichnen Überlebenskurven auf. Daran schauen wir, wie unterschiedlich sich die Organoide der unterschiedlichen Patientinnen und Patienten verhalten. Wir untersuchen auch das Ansprechen auf Chemotherapie. Vor allem auf platinhaltige Chemotherapeutika, weil die bei dem Tumor am häufigsten eingesetzt werden. Wir arbeiten außerdem mit einer Arbeitsgruppe aus Birmingham zusammen, die den Einfluss weiterer Strahlenquellen untersucht wie die Protonenstrahlung mit unterschiedlichen Energie-Leveln.
Wie können Sie die Wirksamkeit einer Behandlung überprüfen?
Fisch: Wir nutzen verschiedene standardisierte Labortests (Assays). Wir messen die ATP-abhängige metabolische Aktivität der Zellen, also ihren Energieumsatz. Ziel der Bestrahlung ist, die Krebszelle abzutöten. Ein hoher Energieumsatz nach der Therapie bedeutet: Diese Zelle ist hat die Bestrahlung mit dieser Strahlendosis überlebt, ist also resistent. Dann schauen wir, wie groß das Potential der Organoide ist, nach der Bestrahlung ein neues Organoid zu bilden. Je mehr neue Organoide sich bilden, desto widerstandsfähiger war der Mini-Tumor. Ein Test ermittelt die DNA-Reparaturfähigkeit der Krebszelle: Strahlen zerbrechen die DNA-Stränge, die Tumorzellen gehen zugrunde. Einige Zellen können den Defekt aber ausbessern und leben weiter. Für die Reparatur benötigen sie ein bestimmtes Protein, das in einem weiteren Test sichtbar gemacht werden kann.
Wie schaffen es einige Zellen zu überleben?
Fisch: Ein wichtiger Mechanismus ist, dass manche Tumorzellen einen besonders gute DNA-Reparaturmechanismus haben. Das macht sie unempfindlicher gegen Bestrahlung. Ein anderer Mechanismus ist die sogenannte Seneszenz. Dabei geht die Tumorzelle in ein Ruhestadium über, in dem sie weniger anfällig für Bestrahlung ist. Für die Bestrahlung sind besonders die Zellen empfänglich, die sich viel und schnell teilen. Die Zellen kommen dann aus dem Ruhestadium zurück, wenn die Gefahr vorbei ist. Ein weiterer Resistenzmechanismus ist die Hypoxie, also die geringe Sauerstoffversorgung der Zellen. Das macht sie resistent. Das ist besonders oft ein Problem bei soliden großen Tumoren wie dem Kopf-Hals-Karzinom.
Können Sie aus diesen Erkenntnissen bereits gezielte Therapien ableiten?
Fisch: Das ist das große Ziel mit den Organoiden, diese Resistenz-Mechanismen aufzudecken, um diese dann therapeutisch anzugreifen. Bei hypoxischen Tumoren zum Beispiel gibt es aktuell noch keine wirksame Therapie, mit denen man sie sozusagen entschärfen könnte. Es gibt zwar einige Wirkstoffe, Radiosensitizer, die sie empfindlicher gegen Bestrahlung machen. Aber die haben in klinischen Studien noch nicht überzeugt.
Wo profitieren Behandler jetzt schon konkret von ihrer Forschung?
Fisch: Zum aktuellen Forschungsstand profitieren die Behandler noch nicht davon. Ein großes Potenzial liegt aber darin, dass man mit Organoiden den Therapieerfolg der einzelnen Patientinnen und Patienten vorhersagen und sie in klinischen Studien besser stratifizieren kann.
Was heißt das?
Fisch: Es gibt gerade beim Kopf-Hals-Karzinom keinen eindeutigen Biomarker, anhand dessen man die Erkrankten einteilen kann in diejenigen, die potenziell auf die Therapie ansprechen und die, bei denen es nicht so ist. Könnte man für eine klinische Studie, bei der eine Therapie erprobt wird, gezielt die Patientinnen und Patienten mit vergleichbaren Heilungschancen auswählen, würde die Studie wertvollere, bessere Ergebnisse erzielen.
Lange Zeit konnte man neue Therapien nur an Zellkulturen oder Tieren testen. Könnten die Organoide das überflüssig machen?
Fisch: Tierversuche sind teuer und aufwendig. Dazu kommen die ethischen Probleme und eine schwierige Übertragbarkeit der Versuchsergebnisse vom Tier auf den Menschen. Die Organoide sind rein human und komplett personalisiert. Ihre Stärke im Vergleich zu einer klassischen 2D-Zellkultur aus menschlichen Tumorzellen ist ihre Dreidimensionalität. Sie kommen so dem Ursprungstumor näher. Zum aktuellen Forschungsstand sind die Organoide jedoch noch nicht komplex genug, um Tiermodelle komplett zu ersetzen. Wir werden künftig daran arbeiten, weitere Faktoren in diese Organoide hineinzubringen, nicht nur Tumorzellen, sondern auch umliegende Zellen, also Bindegewebszellen (Fibroblasten) und Immunzellen.
Entspricht das Verhalten der Organoide 1:1 dem des Tumors im Patienten?
Fisch: Wir konnten eine solche Übereinstimmung exemplarisch bei einigen feststellen, jedoch haben wir hier im Labor eine sehr heterogene Kohorte und unsere Fallzahlen sind zu klein, um das statistisch nachzuvollziehen. Dafür braucht es prospektive klinische Studien mit größeren Kohorten, um zu schauen, ob die Therapie-Antwort der Organoide und Therapie-Antwort des Patienten-Tumors übereinstimmt. Andere Arbeitsgruppen auch mit anderen Tumoren machen das bereits. Es gibt schon einige vielversprechende Ergebnisse, bei Darmkrebs und auch bei Kopf-Hals-Tumoren. Aber: Es wird derzeit nur nach der Korrelation geschaut. Die Organoid-Ergebnisse liefern noch keine Handlungsempfehlung. Aktuell fehlt da noch die Evidenz. Erst wenn man das sicher weiß und statistisch belegen kann, kann man darüber nachdenken, das in den klinischen Alltag einzubetten.
Das Interview führte die Journalistin Barbara Bückmann
Auf der Suche nach den besten Krebsjägern
Im Gespröch mit Dr. Lucie Loyal
Manche Krebstherapien schlagen nicht an oder habe schwere Nebenwirkungen. Die Immunbiologin Dr. Lucie Loyal vom Berlin Institute of Health in der Charité (BIH) sucht nach Ansätzen für effektivere Immuntherapien. Sie hat einen Test entwickelt, der körpereigene Abwehrzellen, die Tumorzellen besonders gut aufspüren, identifiziert. Derzeit entwickelt sie Hautorganoide, um die Wirksamkeit dieser Abwehrzellen gegen Krebszellen von Patientinnen und Patienten zu testen.
Im Mittelpunkt Ihrer Forschung steht eine Gruppe von Abwehrzellen, die CD8+-T-Zellen. Was macht sie besonders?
Dr. Lucie Loyal: : T-Zellen sind die dritte Abwehrlinie des Immunsystems, das heißt, Erreger haben natürliche Barrieren wie die Haut überwunden. Auch die zweite Abwehrlinie, die verbreitete Strukturen wie bakterielle Zellbestandteile erkennt, war nicht erfolgreich. Dann kommt das adaptive Immunsystem ins Spiel, zu dem die T-Zellen gehören. Die T-Zellen können nahezu jeden Fremdkörper erkennen und darauf reagieren.
Spielen sie nur im Kampf gegen Krebs eine Rolle?
Dr. Lucie Loyal: : Nein. Sie helfen auch bei Infektionen. Sie bilden hochspezialisierte Untergruppen aus, die vom Virus über das Bakterium bis zum Wurm alles erkennen und gezielte Immunantworten auslösen.
Wie zerstören sie auffällige Zellen?
Dr. Lucie Loyal: : Die von uns untersuchten CD8+-T-Zellen gelten als zytotoxische T-Zell-Population. Sie schütten Stoffe aus, die die kranke Zelle perforieren und die Selbstzerstörung induzieren.
Wie erkennt die T-Zelle eine Tumorzelle?
Dr. Lucie Loyal: : Durch ihre T-Zell-Rezeptoren. Diese Rezeptoren binden an kleine Proteinschnipsel auf der Oberfläche von Tumoren, sogenannte Antigene. Es gibt zwei Hauptvarianten dieser Antigene. Durch Mutationen im Tumor werden körpereigene Proteine so verändert, dass T-Zellen sie als körperfremd erkennen, dann nennt man sie Neoantigene.Oder körpereigene Proteine werden über die Maßen ausgeprägt, dann nennt man sie Tumorantigene. Das ist besonders bei Hautkrebs der Fall. Der Körper eliminiert eigentlich alle T-Zellen, die sich an körpereigene Strukturen heften und diese zerstören könnten. Bei einem Überschuss von Tumorantigenen kommt es aber doch zu einer schwachen Bindung an den T-Zell-Rezeptor. Für eine effektive Tumortherapie kann es nützlich sein, zu wissen: Haben wir T-Zellen, die beide Antigen-Typen erkennen, also Neoantigene und Tumorantiogene? Und wie stark ist die Bindung? Die Bindungskraft bestimmt über das Zerstörungspotential der T-Zelle.
Sie haben ein Verfahren, einen sogenannten CATCH-Assay, entwickelt, um in einem Zell-Pool die auf ein Tumor-Antigen spezialisierten und besonders angriffslustigen T-Zellen eines Patienten zu erkennen und zu isolieren. Woher stammen die T-Zellen?
Dr. Lucie Loyal: : Wir gewinnen sie mit einem Trennverfahren aus dem Blut der Patienten.
Wie identifizieren Sie diese potenten T-Zellen?
Dr. Lucie Loyal: : Wir geben definierte Tumor-Antigene hinzu, um die T-Zellen im Reagenzglasfür ein paar Stunden zu stimulieren. Anschließend geben wir farbig markierte Antikörper dazu, die an die T-Zelle binden. Dann messen wir, was für Arten von T-Zellen in unserem Gemisch vorliegen und welche Bindungskraft die T-Zell-Rezeptoren haben.
Sie möchten eine Bibliothek mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren aufbauen. Das klingt uferlos, hat nicht jeder Tumor eigene Antigene?
Dr. Lucie Loyal: : Grundsätzlich ja. Aber innerhalb einer Tumorgruppe - wie etwa dem Melanom, also schwarzem Hautkrebs - schwarzer gibt es auch übereinstimmende Antigene zwischen den Patienten. Das gilt vor allem für die überexprimierten, körpereigenen Proteine, d.h. die Tumorantigene. Aber es gibt auch Neoantigene, die sich Probanden teilen.
Sie forschen jetzt auch an Organoiden, die aus Hautzellen von Patientinnen und Patienten gezüchtet werden. Woher stammt das Material?
Dr. Lucie Loyal: : Wir arbeiten mit Ärzten des Hauttumorzentrums der Charité zusammen. Die Patienten werden natürlich nach Ihrem Einverständnis gefragt.
Was machen Sie mit den Hautzellen?
Dr. Lucie Loyal: ****: Aus gesunden Hautzellen bauen wird ein dreidimensionales Hautmodell. In dieses werden T-Zellen des Patienten eingebracht. Allein das dauert zwei Monate. Das Modell wollen wir erweitern um die Tumorzellen des Patienten. So bilden wir einen lebenden Hautkrebs nach. Daran testen wir die T-Zellrezeptoren. Die T-Zellen des Patienten werden entnommen und ihre T-Zellrezeptoren gegen die T-Zellrezeptoren ausgetauscht, die genau auf diesen Tumor reagieren. Dann werden die Zellen wieder eingebracht. Im Idealfall sollten sie zum Tumor migrieren und ihn attackieren. Das Modell gibt Rückschlüsse darauf, wie gut die adoptive T-Zelltransfer-Therapie am Patienten dann funktionieren könnte.
Wie sieht Ihr langfristiges Ziel aus?
Dr. Lucie Loyal: : Dass wir eine T-Zellrezeptoren Bibliothek generieren. Also uns die Tumorantigene und die antigenpräsentierenden Rezeptoren des Patienten anschauen und aus der Bibliothek schnell ein paar T-Zellrezeptoren -Kandidaten für eine adoptive T-Zelltransfer-Therapie bereitstellen können.
Für Hautkrebs gibt es bereits eine auf T-Zellen basierende Immuntherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren . Diese stellen alle T-Zellen quasi scharf. Sie möchten die Treffsicherheit dieser Therapie erhöhen. Warum?
Dr. Lucie Loyal: : Ziel ist es, Patienten unnötiges Leid zu ersparen und vorab die passende Therapie auszuwählen. Immuncheckpoint-Inhibitoren werden meist erst in einem späten Stadium der Erkrankung eingesetzt, wenn andere Therapien versagten. Sie haben teils schwere Nebenwirkungen. Durch die massive T-Zell-Aktivierung beginnen die Zellen unter Umständen eigene Organe zu attackieren. Und nur circa 50 Prozent der Patienten profitieren von dieser Behandlungsform. In Zusammenarbeit mit dem Hauttumorzentrum planen wir jetzt einen Test, der Ergebnisse aus Labor und Klinik direkt verzahnt: Vor und während der Immuncheckpoint-Therapie wollen wir die Bindungsstärke der patienteneigenen T-Zellen messen.
Wie könnte ein künftiges Prognose-Tool grundsätzlich aussehen?
Dr. Lucie Loyal: : Eine andere Arbeitsgruppe hat Standard-Blutwerte von zigtausenden Tumorpatienten zusammen mit dem Therapieerfolg in ein selbstlernendes Programm eingespeist. Das fand Parameter, die den Therapieerfolg besonders gut vorhersagen. Darunter die Anzahl der T-Zellen. Wir wollen mit unserem CATCH-Verfahren Zusatzinformationen liefern: Haben diese T-Zellen einen T-Zellrezeptor gegen den Tumor und wie ist die Bindungsstärke dieses Rezeptors. Dann schauen wir, wie gut die Vorhersage mit diesen Zusatzinformationen ausfällt.
Frau Dr. Loyal, Sie sind taub und wir führen dieses Online-Gespräch, indem Sie meine Fragen als Lauftext auf dem Monitor ablesen und dann antworten. Wie haben Sie den Weg bis zur preisgekrönten Forscherin geschafft?
Dr. Lucie Loyal: : Um Abitur auf einer Schule für hörgeschädigte Menschen machen zu können, musste ich erst einen Realschulabschluss machen und dann ab der 11. Klasse auf eines der wenigen dafür eingerichteten Internate wechseln. Sonderschule bedeutete damals kleine Klassen, aber keine spezifische Ausbildung der Lehrer. Weder wurde Gebärdensprache genutzt, noch behinderungsgerecht beschult. Wir mussten den Unterricht über Lippenlesen bestreiten - wobei nur 50 Prozent abgelesen werden kann. Dieses erforderte viel Einsatz über den Schulstoff hinaus. An der Universität bestand die Unterstützung lediglich darin, ein kleines Budget bereitzustellen damit eine Kommilitonin, die Vorlesungen mitschreibt und mir Kopien macht. Ich habe mir den Stoff fast ausschließlich zu Hause mit Hilfe von Büchern selbst aneignen müssen.
Was hat Ihnen geholfen?
Dr. Lucie Loyal: : Ich habe nur aufgrund des gewaltigen Einsatzes meiner Mutter, mit mir täglich übte, sprechen gelernt und viel Bildung mitbekommen. Hier hat das Privileg des Elternhauses einen Grundstein gelegt, in einer Welt,die gehörlose Menschen nicht mitdenkt. Ich bin sehr froh über die neue Entwicklung mit den automatischen Untertiteln, die inzwischen viele Programme wie Zoom, Teams, Powerpoint, aber auch das iPhone bereitstellen.
Was sollte besser werden, damit andere Betroffene es leichter haben?
Dr. Lucie Loyal: : Institutionen sollten Behinderung und Diversität mehr mitdenken. Zum Beispiel Veranstaltungen inklusiver gestalten. Für mich macht es einen großen Unterschied, ob Kongresse mit Untertitelung geplant werden oder ich darum bitten und die Organisatoren über die Technik aufklären muss. Behinderte Menschen könnenihren wertvollen Beitrag zu unserer Gesellschaft leisten, wenn sie besser gesehen werden. Oftmals kommen die unternommen Schritte auch den Nicht-Betroffenen zugute.
Das Interview führte die Journalistin Barbara Bückmann